1935年底，红军长征至陕北，蒋介石派张学良率部队去西北“剿共”，特务工作的重点转向西北。毛人凤被派西安，出任警宪联合稽查处中校秘书，与特务处西北区长江雄风一起负责对红军及张学良、杨虎城所部的谍报工作。不久，毛人凤被调回特务处本部担任机要室主任秘书，专门负责有关西北方面的情报分析与整理。

淞沪“八一三”战役发生，毛人凤随戴笠前往上海，策划战地情报。在杜月笙帮助下组建了“苏浙别动队”，协助上海守军作战，并参与暗杀日本间谍南本实隆的行动，惜未能得手。上海守军全线撤退之际，毛人凤随戴笠辗转离沪。

国民党临时全国代表大会召开后，特工组织分成中统局和军统局两块。中统局由陈立夫挂帅，军统局由戴笠掌握，但以侍从室第一处主任贺耀组挂名。戴笠以局第二号人物郑介民长期不到任为借口，专任代理主任秘书毛人凤以主掌局内一切事务。抗战后期，毛人凤协助戴笠与美国海军中校梅乐斯谈判，顺利达成中美特工合作。1943年4月15日“中美特种技术合作所”正式成立，军统影响扩大到海外。1944年后，毛人凤正式出任军统局本部主任秘书。抗战胜利后，戴笠等忙于在“光复区”各地方抓捕汉奸，劫收财产。重庆局本部则完全由升任副局长的毛人凤掌握着。

1946年3月，郑介民出任军统局局长，7月军统局被正式撤销，改组为国防部保密局，人员大减。从此，郑介民、毛人凤、唐纵在局内“三足鼎立”。1948年2月，毛人凤如愿以偿，接替郑介民任保密局局长。

1949年1月，蒋介石被迫下野，由副总统李宗仁代理总统。李宗仁对保密局的特务组织采取压制政策。于是毛人凤急奔浙江奉化，向“闲居”的蒋介石求救。毛人凤于1949年2月进驻上海南阳路145号“保密局上海办事处”，形成“真保密局”。遵照蒋介石的指令，毛人凤的工作集中在破坏一切即将失守地区的资产，屠杀一切与国民党为敌的人士。

1949年12月10日，毛人凤随蒋氏父子由成都乘专机飞往台北，从此永远离开了大陆。1952年10月10日，国民党“七大”在台北召开，毛人凤当选“中央候补委员”。1955年3月1日，台湾“国防部保密局”改组为“国防部情报局”，仍以毛人凤为局长。国民党“七届七中全会”期间，毛人凤病倒入院，经查确诊为肺癌。随后赴美手术。1956年10月14日，毛人凤回台后死去，卒年59岁。台湾当局追授他为“陆军二级上将”。

毛人凤杀起人来从不手软。对于共产党人和民主人士，毛人凤一贯的主张是斩草除根，连小孩都杀掉。上海警察局局长毛森是毛人凤的族侄。此人心狠手辣，被人谓之“毛骨森森”，毛人凤对他十分赏识。许多共产党人、民主人士都死在他的手里。

1949年9月6日，毛人凤秉蒋介石指令杀害杨虎城将军全家于松林坡。10月28日，陈然、王朴、成善谋等10人被杀害于大坪剧场。11月14日，蒋介石与毛人凤由台湾飞抵重庆，由毛人凤主持会议，执行蒋介石交代的大屠杀、潜伏、游击、破坏四大任务。重庆解放前夕，毛人凤制造了震惊全国的渣滓洞大屠杀。毛人凤还在重庆搞了一场大破坏。他在重庆组织特务成立一个“破坏指挥部”，下设参谋、技术、运输三个特务组，专门破坏重庆的兵工厂、发电厂、仓库等重要设施。用成吨的炸药，于11月先后将大渡口钢铁厂、长寿龙溪河水力发电厂和南岸鹅公岩等兵工厂的重要设备破坏殆尽，几乎使重庆成为一片废墟，给解放后的重庆人民恢复生产造成了极大困难。

毛人凤在离开大陆前，还采取了应变措施，开始在各大中城市布置潜伏特务。为此，他在南京成立了一个全能训练班，加紧培训“全能情报员”。接受过训练的成员都能独立担任无线电收发报，然后派往各大城市，找好公开职业,潜伏下来。毛人凤还在苏州办了一个爆破训练班，对特务进行了三个月训练，教授各种破坏技术。在国民党政府从南京、上海撤退之前，这些特务都参加了对这两个城市的大破坏。

毛人凤在各大中城市留下的特务潜伏组，其主要任务是解放后搞情报。毛人凤要求这些人在解放后能混入共产党的政府机关，特别是混进共产党里面去。这些潜伏特务大多被我公安机关破获，解放初期在南京破获的文化特务荆有麟潜京分站案就是其中一例。在国民党政权撤退期间，毛人凤还留下了一批共产党的叛徒，当时这批叛徒在大军压境之下都争先恐后的要逃往台湾，而毛人凤认为这些叛徒能利用的地方已利用得差不多了，即使到了台湾，人地生疏，也起不了什么大作用。如把这些人丢下来，却可继续起破坏作用。毛人凤此举得到了蒋介石的特别嘉奖。事后，毛人凤得意地告诉人，有些叛徒一听到叫他们留下，不让其去台湾，甚至下跪哭了起来，可毛人凤还是不答应。

毛人凤在去台湾之前的最后一项任务，是想保住云南。临行前，毛人凤交给保密局云南站的主要任务是：尽一切可能和力量，从各方面配合国民党政府确保云南，对云南变化无常的局势应事前具体掌握，使蒋介石能了如指掌，及时处理，注意防范龙云和卢汉的合作。毛人凤去台湾后不久，1950年2月，中国人民解放军解放昆明，使得蒋介石、毛人凤“踞守一方”的梦想彻底破产。

国民党败退台湾之后，毛人凤建立起自己的“情报帝国”，此时，正要在台湾伸展拳脚的蒋经国出现了。为了瓦解毛人凤的“情报帝国”，蒋经国求教于毛人凤的手下败将郑介民。郑献计：开办训练班，召训新生及复训“保密”“内调”两局干部；在此基础上，将两局人员混编。

蒋经国来势汹汹，毛人凤沉不住气了。他一反常态，在国民党的中常委会上声称：“情报工作是很专业的东西，不能让外行来领导内行。戴老板生前就说过，军统是十万人的大家庭，不容易啊!”蒋经国不露声色，准备采取挖墙脚的办法，来个釜底抽薪。他将“保密局”二处处长叶翔之拉拢过来，委以重任。毛人凤也不是省油的灯。他得知蒋经国的行动后，一不做二不休，以蒋介石提倡的“整肃纪律”为由，将叶翔之收受贿赂170根金条的罪证搜齐后，准备亲自呈报给蒋介石。叶翔之慌了神，只好找蒋经国帮忙。蒋经国安慰道：“叶处长不用担心，总统那里我去说。这样吧，你来我这里，担任大陆工作处处长。”旋即，他亲自赶往蒋介石处说情。

蒋介石本来就想栽培儿子，今见蒋经国亲自说情，更认定叶翔之可以重用，当即便同意蒋经国的请求。蒋经国手握尚方宝剑前脚刚走，毛人凤随后便把叶翔之的材料送来了，他想借机干掉这个不忠的部下，对蒋经国也是个警告。不料，蒋介石看完材料后却大为生气：“你们到底是怎么搞的？叶翔之明明是一个好官员，为什么非要整他？”毛人凤哪敢置辩，灰溜溜地走了。他再一次领教了蒋经国的厉害，终于明白他自己是斗不过蒋经国的。

1955年，“保密局”改组为“情报局”。毛人凤仍为首任“局长”。但是，权力已经大不如前。此后，毛人凤精心策划了一个暗杀周恩来的计划——在周恩来乘坐的“克什米尔公主号”上安放定时炸弹，幸运的是周恩来阴差阳错，没有坐上这架飞机。暗杀失败，毛人凤偷鸡不成蚀把米，反倒给蒋介石带来很大麻烦，国际上的舆论全部指向国民党当局。从此，蒋介石对毛人凤彻底失望。

毛人凤元配姜春梅，江山县坛石乡坛边瓦窑村人。继娶四川籍向影心。共有子女九人，男毛祖贻、毛书渭、毛渝南、毛书南、毛佛南，女毛维摩、毛秀彩、毛小兰、毛瑞兰。

毛人凤是极度迷信的，对算命、看相、风水一类的术数学特别相信。认为自己一生的好运是和命相分不开的，保密局局长办公室的主任潘其武，对命相学极有研究，无论在何处发现了有名气的命相家，潘其武总是带去见毛人凤，毛人凤对方士的话，可以说是言听计从。毛人凤的五行中缺火，为补此火，特化名以炎，而且多年来一直延用此名，特别是戴笠的化名被改而死，毛人凤对这化名更是处处使用。

毛人凤败退台湾后，曾向一个密友透露过自己的做官秘诀全在忍、等、狠三字。人说毛人凤像龟，取的就是他能屈能伸的性格。别人当众扇他耳光，毛人凤微笑自若，蒋介石脱下鞋帮往他脸上乱打，毛人凤说这是领袖的爱戴，心字头上一把刀，毛人凤坚信忍能避祸，也能为升官发财铺好路径。

毛人凤给人的印象非常忠厚老成，而且逢人带笑，是个有名的“笑面虎”。——沈醉评

毛人凤是菩萨心肠，不是大丈夫，不能成大器。——戴笠评